蛇妖白素贞受观音点化，向善千年，终化人形。为红尘证道，白素贞到人间修行，与临安城大夫许仙相识。白素贞误以为许仙是冒充医仙华佗的骗子，为揭穿他的真面目，她和对方“比拼医术”，打赌谁先治好长生的母亲。白素贞发现长生母亲中了蛇毒，追查到女娲庙青蛇妖小青，两人不打不相识，最终结拜姐妹。
　　因妖孽作祟，临安城陆续有孩童失踪，金山寺和尚法海奉师命前往临安城捉妖。法海以为作恶的是青白二蛇，追杀二妖。直到元宵节灯会，小长生被掳走，众人才知道作祟的是蜈蚣精。法海与二妖联手对付蜈蚣精，二妖的正直令法海对妖的偏见产生了动摇，他决定留在临安观察二妖。
　　许仙与白素贞在相处中，彼此相爱。一直爱慕白素贞的鼠妖景松和倾心许仙的金如意千方百计离间二人感情，但许白二人痴心不改，历尽磨难后喜结连理。二人开设医馆保和堂，小青也与伙计张玉堂相恋，几人联手救死扶伤，造福一方。
　　法海因开天眼，预见到水漫金山的一幕，担心二妖是伪善，一切不过是为了蛊惑人心。怀疑之下，他道心动摇，产生心魔。如意看到许白生死相随的深情，心灰意冷之下被心魔蛊惑，制造凶案嫁祸白蛇。为了保护妻子，许仙求助法海，以纯善之身困住心魔，并借助金山寺众僧之力，与心魔同归于尽。白素贞不舍许仙牺牲，不惜水漫金山逼法海放人，最终犯下大错，被镇压在雷峰塔下。许仙从此四海为医，悬壶济世，替妻赎罪……